Despre Endocanabinoizi

Spre deosebire de alți neurotransmițători, anandamida nu este stocată în vezicule ci este eliberată de celule „la cerere” prin stimularea precursorilor fosfolipidici. S-a demonstrat că biosinteza anandamidei are loc în diferite tipuri de celule de exemplu neuroblastomere, macrofage, bazofile, arterele mezenterice. Se pare că astrocitele nu sunt implicate în sinteza AEA. La stimularea receptorilor dopaminergici D2-like, s-a constatat eliberarea anandamidei dar nu și a 2-AG. În schimb, stimularea fibrelor de tip glutamat de la nivelul hipocampului nu a dus la creșterea concentrațiilor de anandamidă ci a determinat creșterea concentrației de 2-AG.

La începutul anilor ’80 Schmid și colaboratorii au descris calea de sinteză a N-aciletanolaminei. Potrivit acestei scheme, aciletanolamidele, incluzând AEA și linoleoiletanolamida sunt rezultate în urma activității fosfodiesterazei și a proceselor de N-acetilare.

În creier, acidul arahidonic este cuplat cu etilendiamina, formând arahidoniletilenamida (anandamida), substanță care la ora actuală este considerată un agonist fiziologic al receptorilor canabinoizi. Prin intermediul receptorilor canabinoizi acționează THC-ul, substanță din planta de canabis.

Anandamida are un timp de înjumătățire foarte scurt, fiind repede captată de celule printr-un mecanism transportor, fiind metabolizată.

Pe lângă posibilele efecte specifice acționării receptorilor canabinoizi, anandamida pare să fie de asemenea precursorul unor alte substanțe biologice active, cunoscute sub numele de prostamide.

Până la ora actuală, nu sunt cunoscute foarte clar nici efectele prostamidelor, nici receptorii prin intermediul cărora acționează. În orice caz, par să fie receptori specifici, diferiți de receptorii pentru prostaglandine. Este poate interesant de menționat că anandamida și probabil și derivații ei, nu există numai la nivel cerebral, ci și în periferie. Un organ foarte bogat în anandamidă este, de exemplu, uterul.

Celălalt endocanabinoid important, 2-arahidonil-glicerolul, se formează în mai multe etape din fosfolipidele membranare obișnuite. De regulă, mai întâi are loc scindarea grupării fosfat cu formarea de DAG iar apoi prin intervenția unei DAG lipase rezultă compusul biologic activ.

Mediatorii sintetizați traversează ușor membranele celulare, datorită caracterului lor lipofil, iar după ce acționează pe receptori sunt recaptați în celulă unde sunt inactivați prin metabolizare. S-a descoperit că recaptarea necesită un transportor activ, ușor saturabil cu analogi ai canabinoidelor endogene. Astfel se poate mări activitatea agoniștilor canabinoizi prin inhibarea recaptării lor, observație cu posibile implicații clinice.

Primul derivat obținut, R-metanandamida, s-a dovedit a fi doar parțial specific pentru receptorul CB1 dar are o afinitate de 4 ori mai mare decât anandamida pe acest receptor și este mai rezistent la degradare enzimatică. Primii compuși cu adevărat selectivi obținuți sunt ACPA (arahidonil-ciclopropilamida) care are o afinitate de 325 de ori mai mare pentru receptorul CB1, decât pentru receptorul CB2 și ACEA (arahidonil-2-cloretilamida) de 1400 de ori mai activă pe receptorul CB1. Efectele canabinoidelor sunt foarte numeroase si ofera multiple posibilitati de utilizare clinica.

Canabisul conține peste 60 de fitocanabinoizi, dintre care cel puțin trei sunt bioactivi: delta9-tetrahidrocanabinolul (THC), canabinolul (CBN) și canabidiolul (CBD). THC-ul induce efectele psihotrope prin activarea receptorilor CB1 exprimați de neuroni dar acest compus modifică, de asemenea, procesele fiziologice esențiale centrale și periferice prin activarea receptorilor CB1 și CB2 exprimați de celulele gliale și de celulele periferice. Există puține raporturi referitoare la efectele CBN și CBD asupra neuronilor și celulelor gliale, dar se cunoaște faptul că acești compuși reduc răspunsurile inflamatorii periferice și presiunea sanguină prin interacțiunea cu CB2 și cu receptorii asemănători celor pentru canabinoizi, exprimați de celulele imunitare și de cele endoteliale vasculare. Astfel, compuși canabinoizi diferiți vor regla diferite procese fiziologice și această împărțire a bioactivității este mediată de tipuri specifice de receptori. În fapt, în ultimii 20 de ani, cercetarea privitoare la canabinoizi s-a focalizat pe înțelegerea mecanismelor moleculare care mediază acțiunea diferiților canabinoizi în cazul diferitelor tipuri de celule, cu scopul de a elabora instrumente farmacologice și genetice care să țintească selectiv receptorii CB1 și CB2, pentru a înțelege mai bine implicarea lor în diferitele funcții fiziopatologice.